Подходы к решению проблем безопасности биотехнологических лекарственных препаратов.

Автор: Авдеева Жанна Ильдаровна

Соавторы: Cолдатов Александр Алексеевич, Алпатова Наталья Александровна, Мосягин Вячеслав Дмитриевич, Бондарев Владимир Петрович

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Россия, Москва

Биотехнологические препараты за последние 25 лет приобретают все большее значение для лечения широкого спектра заболеваний в таких областях, как онкология, гематология, аллергология/иммунология. Поскольку препараты имеют белковую природу и применяются длительно, чрезвычайно важным является разработка подходов для минимизации рисков их применения, обусловленных проявлением «нежелательной» иммуногенности. Решение этой проблемы требует  многоуровневого рассмотрения вопроса, начиная с этапа оценки молекулярной структуры рекомбинантного белка, выбора менее иммуногенного и более безопасного кандидата действующего вещества разрабатываемого лекарственного препарата, выбора и создания штамма-продуцента целевого белка, разработки и контроля процесса производства, обеспечивающего чистоту и однородность белкового продукта, отсутствие контаминирующих агентов, а также установления оптимальных сроков и условий хранения. Последующий этап доклинических исследований важен в плане обеспечения безопасности разрабатываемого препарата, в частности, оценка способности препарата стимулировать выработку провоспалительных цитокинов, что предопределяет необходимость рассмотрения данного вопроса и на этапе клинических исследований, при проведении которых особого внимания требует оценка иммуногенности препарата. Поскольку истинный иммуногенный потенциал препарата может быть оценен только при проведении клинических исследований, на этом этапе важны сроки взятия образцов сыворотки крови, интервал после введения препарата с учетом периода его полувыведения, подбор методики определения индуцированных антител (АТ). Например, при оценке иммуногенности препаратов моноклональных антител (МкАТ) следует учитывать, что определение АТ проводят в сыворотке крови, в которой присутствуют иммуноглобулины нормальные, факторы, способные влиять на результаты анализа, такие как С-реактивный белок и др., а также сам препарат МкАТ, в той или иной концентрации. В настоящее время общепризнана необходимость одновременного исследования фармакокинетики и определения индуцированных препаратом АТ. При выявлении АТ, специфичных к лекарственному препарату, важно оценить клиническую значимость их формирования, т.е. оценить способность АТ оказывать негативное влияние на эффективность препарата, приводящее к снижению или полной потере отвечаемости организма пациента на проводимую терапию. Решение данного вопроса важно для выбора лечащим врачом дальнейшей тактики лечения пациента. При выборе пути дальнейшего лечения пациента важна функциональная характеристика сформировавшихся АТ – нейтрализующие или связывающие АТ. Наиболее часто негативное влияние на эффективность терапии оказывают нейтрализующие АТ, воздействуя на фармакодинамические свойства препарата, в то время как связывающие АТ способны снизить эффективность препарата, воздействуя на фармакокинетические параметры. Для оценки функциональной характеристики АТ важен выбор адекватной методики, ее валидация, использование аттестованного стандартного образца, тщательно подобранных положительного и отрицательного контрольных образцов. Для преодоления неэффективности препарата, обусловленной проявлением «нежелательной» иммуногенности, в частности препарата МкАТ, могут быть рассмотрены несколько путей решения, включая увеличение дозы с целью индукции иммунологической толерантности, замена на другой препарат МкАТ той же специфичности или выбор препарата МкАТ иной специфичности. Решение данного вопроса по выбору пути дальнейшего лечения зависит от результатов анализов по выявлению АТ, их уровня, функциональной характеристики, оценки вклада в развитие заболевания того агента, против которого направлено действие лекарственного препарата МкАТ, поскольку возможно нужны препараты иного механизма действия, направленные на другой патогенетически значимый агент.   

Поскольку на фармацевтическом рынке неуклонно растет количество биоподобных/биоаналогичных препаратов (biosimilars), очень остро стоит вопрос оценки их безопасности в плане иммуногенности, это обусловлено тем, что при их регистрации проводят клинические исследования только I и III фазы и не по всем показаниям, указанным в инструкции по применению оригинального препарата. В связи с этим контингент исследуемых пациентов ограничен и данных по оценке иммуногенного потенциала лекарственного препарата недостаточно для того, чтобы экстраполировать безопасность оригинального препарата на биоподобный. Особого внимания требует решение о переключении терапии на биоподобный препарат в случае выявления у пациента индуцированных АТ. В такой ситуации важен предварительный анализ на перекрестную реактивность ранее используемого и биоподобного препарата; при ее выявлении препарат назначать не следует, поскольку велик риск повышения уровня формирования АТ, что может спровоцировать развитие других нежелательных реакций, включая аллергические. Следует особо отметить, что при исследовании биоподобных лекарственных препаратов данные по иммуногенности не следует экстраполировать на другие показания и пациентов иного возраста, т.к. проявления иммуногенности препарата обусловлено не только основным заболеванием, но и генетическими особенностями пациента, сопутствующими заболеваниями, приемом других препаратов, стимулирующих или подавляющих систему иммунитета.

Учитывая, что клинические исследования до регистрации препарата проводятся на ограниченном контингенте, изучение иммуногенности необходимо проводить в пострегистрационных исследованиях, а также оценивать анализ опыта применения препарата в клинике.

Для решения указанных выше вопросов в странах с развитой регуляторной системой проводится глубокий анализ опыта внедрения, изучение и прослеживаемость безопасности клинического применения биотехнологических препаратов на протяжении всего жизненного цикла препарата. Анализируется опыт применения препаратов аналогичных групп, регулярно обновляются документы, в которых излагаются научные принципы разработки и оценки эффективности и безопасности биотехнологических препаратов, которые служат основой нормативных рамок при их регистрации. С этой целью в нашей стране разрабатываются и внедряются в практику методические рекомендации и руководства по данным вопросам, которые также регулярно обновляются; их разработка важна и в плане успешного применения современных высокоэффективных биотехнологических препаратов в рамках ЕАЭС.

Список использованной литературы.

 1. Strand V, Goncalves J, Isaacs J.D. Immunogenicity of biologic agents in reumatology. Nat Rev Rheumatol. 2021; 17 (2): 81-97. DOI: 10.1038/s41584-020-00540-8.

2. Strand V, Balsa A, Al-Saleh J, Barile-Fabris L, Horiuchi T, Takeuchi T et al. Immunogenicity of biologics in chronic inflammatory diseases: a systematic review. BioDrugs. 2017; 31: 299-316. DOI: 10.1007/s40259-017-0231-8.

3. Wen Y., Jawa V. The Impact of Product and Process Related Critical Quality Attributes on Immunogenicity and Adverse Immunological Effects of Biotherapeutics. J Pharm Sci. 2021 Mar; 110 (3): 1025-41. DOI: 10.1016/j.xphs.2020.12.003.

4. Guideline on Immunogenicity assessment of therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 18 May 2017.