Синергическое взаимодействие рецепторов NOD1 и TLR4 врожденного иммунитета

Одним из вариантов кооперации является синергизм, когда ответ клеток на сочетание агонистов выше, чем сумма ответов на каждый агонист по отдельности. Неконтролируемые синергические взаимодействия ПРР при инфекциях могут приводить к гиперактивации врожденной иммунной системы с развитием тяжелых осложнений.

С другой стороны, контролируемое применение синергически взаимодействующих агонистов может быть положено в основу создания препаратов для профилактики инфекционных заболеваний и лечения злокачественных опухолей.

Используя культуры макрофагов человека, мы изучили кооперацию NOD-подобного рецептора 1 (NOD1) и Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), играющих ключевую роль во врожденном иммунном ответе на грамотрицательные бактерии. По данным ПЦР-РВ и полнотранскриптомного анализа, при сочетанной стимуляции NOD1 и TLR4 имеет место синергическое усиление экспрессии мРНК провоспалительных генов TNF, IL6, IL1B, IL12B, IL23A и ряда других, которое развивается между 1 и 4 ч после добавления агонистов. Однако синергически регулируемые гены составляют лишь около 8% от числа генов, индуцируемых при стимуляции NOD1 и/или TLR4, или около 0,4% от всех генов, экспрессируемых в макрофагах. Другие процессы в клетке, в частности: активация основных сигнальных путей, экспрессия большинства индуцибельных генов, активация метаболизма глюкозы – при сочетанной стимуляции NOD1 и TLR4 регулируются несинергически. Синергически регулируемые гены отличаются более низкой базальной экспрессией и более высокими индексами стимуляции по сравнению с другими индуцибельными генами.